Tras la victoria militar de los españoles y los partidarios de Huáscar sobre Atahualpa en julio de 1533 Francisco Pizarro quiso mantener la estructura política, social y económica del Tahuantinsuyo y para ello nombró inca a un joven hermano de Atahualpa, Túpac Huallpa, pero éste no llegaría a gobernar al morir envenenado por un general quiteño. Pizarro, en su camino al Cuzco, envió por delante a Hernando de Soto como avanzadilla de la hueste española. Antes de llegar se le ofreció otro hijo de Huáyna Capac para ser emperador: Manco Cápac II o Manco Inca Yupanqui. Pizarro lo aceptó, le convenía tener a un nativo junto a él, de esta manera los quechuas se unieron a los españoles en su lucha contra los quiteños, a los que querían expulsar a su reino del norte.
Manco Inca era uno de los 500 hijos de Huàyna Capac que en su mayoría fueron masacrados por Atahualpa para no tener rivales al trono. También masacró a los partidarios de su hermano Huáscar. Por ello, Manco tuvo que huir y, como muchos incas partidarios de Huáscar, vio a los españoles como unos salvadores enviados por los dioses. Luchó junto a ellos en las batallas de Cuzco y en los saqueos más importantes. También continuó la lucha contra el ejército quiteño de Quiz-Quiz al que derrotó y obligó a huir de la zona de Jauja.
Manco intentó ejercer su ministerio de nuevo Inca pero se dio cuenta de que no era más que un cargo ficticio para mantener al pueblo inca pensando en que todo seguía igual pero no era así. Las nuevas leyes castellanas y la soberanía de la corona española estaban estableciéndose en los nuevos territorios conquistados. Además Manco se sintió especialmente maltratado no solo por los españoles, que solo le querían para que les dijera donde había riquezas o cosas interesantes para explotar, sino también por sus propios sirvientes incas que le trataban con desdén a sabiendas del poco poder e importancia que tenía. A todo ello se unió una grave inquietud que le carcomía por dentro y esto era que sabía que una vez no sirviese de nada a los españoles le matarían.
Insatisfecho por todo esto y por no poder disponer de los placeres y el poder absoluto de un emperador (estos solían tener decenas de mujeres, cientos de hijos y eran tratados como dioses) trató de fugarse pero fue detenido y encarcelado. Pero enterado el capitán Hernando Pizarro del cautiverio de Manco ordenó liberarlo aunque sin poder salir del Cuzco y éste en “agradecimiento” y para conseguir huir le contó que había lugares a lo largo del Tahuantinsuyo en los que se podía encontrar grandes riquezas pero que solamente él podía ir hasta allí y sacar esos tesoros con alguna estratagema y entregárselos a los españoles. Evidentemente Hernando picó el anzuelo y permitió partir al inca, pero éste no fue a buscar esos ficticios tesoros, sino que marchó directamente al valle de Yucay donde el sumo sacerdote Villac Umu estaba esperándole para atacar a los españoles.
Su primera acción militar fue sitiar el Cuzco el 3 de mayo de 1536 con 20.000 hombres. La ciudad estaba ocupada por 200 españoles dirigidos por los hermanos Gonzalo, Hernando y Juan Pizarro junto con nativos de Nicaragua, Guatemala, Chachapoyas y Cañaris que no sumarían ni un par de miles de hombres. Los quechúas conocían ya las tácticas de los españoles y sabían como enfrentarlas. Tenían que evitar sobre todo el ataque de la caballería, que era el arma que más temían. Tras intensos días de combates los nativos tomaron la fortaleza de Sacsayhuamán desde la que se dominaba toda la ciudad del Cuzco poniéndola en evidente peligro. Rápidamente tenían que recuperar esa fortaleza. Para ello las tropas españolas realizaron una hábil maniobra fingiendo que dejaban Cuzco por uno de sus caminos de salida, haciendo salir de sus escondites a los sitiadores que perdieron su posición defensiva y exponiéndose a lo que ocurrió posteriormente: los españoles se dieron la vuelta y les atacaron infligiéndoles severas bajas. A continuación tomaron la fortaleza en la que se hicieron fuertes y aseguraron la posición.
Al mismo tiempo fue sitiada la recién creada Ciudad de los Reyes defendida por Francisco Pizarro. El objetivo rebelde era claro: terminar con los dos focos de poder español. Dominados esos dos puntos los españoles tendrían que salir de los territorios y el inca podría ser restablecido. El ataque contra Lima fue dirigido por el general cuzqueño Quizu Yupanqui. Además de los nativos que le acompañaban fueron reclutados forzosamente miles de huancas, antiguos enemigos de los incas antes de la llegada de los españoles. Camino de la ciudad las tropas españolas trataron de frenarlos pero fue imposible, tuvieron que replegarse en la ciudad. Al poco tiempo los incas y los huancas ya rodeaban completamente la ciudad quedando a la espera de la orden definitiva de ataque. Mientras tanto en la ciudad Pizarro preparaba el recibimiento a los ejércitos incas.
Varios días después esa orden llegó. Las tropas nativas entraron con gran estruendo en la ciudad sin encontrar gran resistencia. ¿Dónde estarán los españoles? se preguntaban. Hasta que llegaron a las cercanías de la Plaza de Armas donde repentinamente fueron atacados desde diversos puntos por la caballería, la artillería y la infantería española, realizando grandes estragos en sus enemigos provocando el pánico y la confusión. A lo que se unió la deserción de los huancas que ante las órdenes de ataque lo que hicieron fue darse la vuelta y marcharse.
La batalla se decantó del lado de Pizarro y rápidamente envió una expedición de 500 hombres para socorrer el Cuzco haciendo huir el ejército de Manco Inca a Ollantaytambo y de ahí, tras la recuperación de las posiciones de los españoles, a las selvas de Vilcabamba desde donde Manco Inca continuó preparando expediciones de hostigamiento contra los españoles pero de mucha menos magnitud que esta que hemos narrado aquí. Finalmente, en 1545, Manco interceptó a unos españoles del sector almagrista que habían huído tras la batalla de las Salinas que le pidieron refugio ya que eran buscados por la justicia. Llegada esta noticia al Cuzco, el gobernador de la ciudad les ofreció que si acababan con el rebelde les perdonaría sus delitos, oferta que aceptaron ejecutándole, pero fueron capturados cuando intentaban huir y murieron quemados vivos.