Lucas Vázquez de Ayllón, nacido en Toledo (España) en 1475, fue juez oidor de la Real Audiencia de Santo Domingo (fundada en 1511) y encomendero azucarero en la isla Española. Negoció con esclavos y perlas que obtenía financiando expediciones a las costas de las perlas en el norte de la actual Venezuela y las Lucayas (Islas Bahamas). Uno de sus hechos más conocidos fue el intento de negociar entre Hernán Cortés y Pánfilo de Narváez, enviado por el gobernador de Cuba Diego de Velázquez, en Veracruz  para que llegasen a una concordia y evitar el enfrentamiento entre tropas castellanas pero no tuvo éxito y la lucha se produjo venciendo Cortés y haciendo prisionero a Narváez. La mayoría de la tropa de éste se unió a las huestes del extremeño. Vázquez de Ayllón una vez comprobados los avances de Cortés en el imperio azteca y las posibilidades que aquello suponía para la corona española se enfrentó a Narváez y dio la razón ante Diego Velázquez a Cortés.

Como decía, Vázquez de Ayllón capturaba indios contrarios a la colonización española para esclavizarlos porque así lo estipulaba la ley, si eran pacíficos y aceptaban la soberanía castellana eran intocables. La caída demográfica nativa en la isla Española y en Cuba forzaba a estas capturas para disponer de mano de obra en las minas y en los servicios domésticos de las ciudades hispanoamericanas. En una de esas expediciones las naves viajaron más al norte de la península de Florida y tras una tormenta fueron a dar en tierra en donde se encontraron con indios pacíficos con los que comerciaron e intercambiaron información. Quedando maravillados los castellanos por la amabilidad y hospitalidad nativa.

Conocido el éxito de esta última expedición organizaron más pero esta vez para capturar esclavos directamente a la misma zona.  Un vez allí mediante un cruel engaño capturaron a los nativos y se los llevaron a la isla Española. Esto contravenía las leyes españolas que prohibían explícitamente el uso como esclavos de los nativos que se mostrasen pacíficos y respetuosos con los españoles, por lo que Ayllón fue llamado a capítulo para explicar por qué en su expedición habían capturado prisioneros pacíficos. Gracias a su influencia en la Real Audiencia y promesas de futuras expediciones y más riquezas consiguió no solo salir airoso del peliagudo asunto sino lograr el título de adelantado y una licencia de conquista y colonización de gran parte de dicha costa a la que llamaron Tierra de Chicora.

En 1522 y tras escuchar los magníficos relatos de los expedicionarios a la Tierra de Chicora y del esclavo Francisco de Chicora Ayllón se decidió a conquistar la zona pero antes de meterse en tan gran tarea organizó un par de expediciones de reconocimiento y confirmación de sus riquezas y posibilidades, así como uno de sus mayores atractivos: la posibilidad de encontrar el paso norte entre el Atlántico y el Pacífico. Para ello en 1523 puso al frente de dos naves primero al navegante Francisco Gordillo que llegó hasta el cabo Fear en Carolina del Norte y en 1525 a Pedro de Quexos también al frente de dos naves que llegó hasta las costas del actual estado de Delaware y ambos confirmaron la bondad de los nativos y las posibilidades de aquellas tierras. Finalmente le fue otorgada licencia para buscar un paso a las Islas de las Especias en la latitud de las actuales Virginia y Carolina del Norte. es decir, entre los 35 y 37 grados

Preparó una expedición de 600 personas que partió del puerto de Santo Domingo en 1526 con rumbo norte.  En su primera escala cerca del Cabo Fear no pudieron hacer nada ya que todo era terrenos cenagoso y pantanoso. Continuaron más al norte llegando a la actual bahía de Chesapeake en Virginia al que dieron el nombre de Santa María según indica el mapa de Diego Ribero en 1529.  En aquellas tierras fundaron San Miguel de Gualdape en octubre de 1526, siendo el primer asentamiento europeo en territorio actual de los Estados Unidos, más de un siglo antes de la llegada de los Padres Peregrinos de Mayflower.

Pero este primer núcleo urbano tuvo una duración muy breve. El invierno se echó encima rápidamente, las previas lluvias otoñales que embarraron todo y la bajada de temperaturas provocaron que no pudiesen cosechar ni recoger alimentos pasando varios meses de hambre y enfermedades, lo que unido a la no colaboración y hostigamiento de los nativos hizo que en cuanto pudieron los supervivientes reembarcaron y regresaron a Santo Domingo. Tan solo volvieron 150 de los 600 que habían partido un año antes, incluyéndose entre los fallecidos el adelantado y organizador de la expedicón Lucas Vázquez de Ayllón que falleció por fiebre. Fue el primer fundador europeo en esas tierras y también el primero en explorar y recorrer la costa este norteamericana.