Pedro de Valdivia, conquistador de Chile, se encontró en su gobernación con un serio problema: los nativos chilenos eran belicosos y duros de roer, por ello no se podía contar con ellos para la población y desarrollo de la región. Estos procesos de consolidación de la presencia española estaban prácticamente paralizados. La situación era muy delicada. Los pocos españoles que sobrevivían no estaban, digamos, muy contentos.  Pero del otro lado de los Andes podía llegar la solución.

Habían llegado al cuartel general de Valdivia noticias de que en la vertiente oriental de la cordillera andina, en la región de Cuyo, una zona fértil y llana, habitaba el pueblo Huarpes que en sus contactos con los exploradores nunca habían provocado problemas y siempre se mostraron dispuestos a colaborar. Por ello en 1549 el capitán preparó una expedición para confirmar esos datos y comprobar la posibilidad de llevar a indios de este pueblo a trabajar a Chile, lo que supondría un gran avance para la colonización y desarrollo económico de la zona mientras los españoles se centraban tan solo en el aspecto de defensa de las posiciones.

El capitán responsable de la expedición fue Francisco de Villagra que marchó a la Ciudad de los Reyes en Perú para conseguir refuerzos con los que poder llevarla a cabo. Obtenidos los hombres regresaron hacia el sur y atravesaron los Andes por la quebrada de Humahuaca y posteriormente las actuales provincias argentinas de Jujuy, Salta, Tucumán, Santiago del Estero y Córdoba documentando a su paso las primeras descripciones de la zona y de sus habitantes recogidas en las crónicas escritas por Gerónimo de Biba en 1558.

Tomaron contacto con los nativos confirmando las noticias que habían llegado a Chile y continuaron explorando la llamada provincia de Caria o valle de Güentata donde fue fundada posteriormente la ciudad de Mendoza. Durante este trayecto Villagra habló con un indígena que le mostró el camino hacia una zona rica en oro y otros minerales pero el capitán español prefirió no revelar dicha información a sus hombres para evitar que abandonasen el objetivo principal de la expedición que era reconocer la zona y contactar con los huarpes. Finalmente regresaron a Chile con varios indios y las nuevas noticias sobre lo descubierto.

Visto el éxito de la expedición de Villagra el gobernador Valdivia ordenó la organización de un nuevo viaje de poblamiento de la región de Cuyo a las órdenes del capitán don Francisco de Riberos que rápidamente reunió el dinero y la cantidad de gente necesaria, toda ella de los españoles de Concepción y de Santiago, que se apuntaron masivamente con la ilusión de huir de los problemas de Chile y encontrar un lugar tranquilo y apacible donde fundar un asentamiento en donde poder vivir y trabajar en paz. Pero esta ilusión y masivo reclutamiento voluntario hizo reconsiderar a Valdivia la oportunidad de dicha expedición que estaba a punto de producir la despoblación de las posiciones chilenas. Mejor optó por suspender temporalmente la misión, pero en 1553 sobrevino su muerte y fue totalmente olvidada.

En 1557 llegó a Chile el nuevo gobernador: don García Hurtado de Mendoza, con la intención de terminar con los problemas en Chile y poblar la región de Cuyo. Por ello envió una expedición al mando del capitán Pedro del Castillo que fue muy bien recibida por los huarpes y que colaboraron en todo lo necesario para que se produjese la fundación de la primera ciudad española en la zona, concretamente en el valle de Güentata, el 2 de marzo de 1561 y que llamaron Mendoza en honor del gobernador de Chile. Poco más tarde, Hurtado de Mendoza fue sustituido por Francisco de Villagra en la gobernación de Chile y éste sustituyó a Pedro del Castillo por el capitán Juan Jufré. Este recibió la misión de encontrar el camino para llegar al Océano Atlántico. Jufré llegó a Mendoza y rápidamente la cambió de lugar, a varios kilómetros de su lugar original, porque Castillo la había fundado en un lugar bajo una hoya donde el viento no corría y no reciclaba el aire. Inició el reparto de tierras en el nuevo emplazamiento  y comenzó a explorar los territorios circundantes entrando en el valle de Tucuma fundando la ciudad de San Juan de la Frontera el 13 de junio de 1562.