En los últimos años se habí­an sucedido varias expediciones de rescate hacia las costas americanas en busca de perlas y oro, además de las de colonización y conquista. Derivados de estas expediciones se produjeron casos de delitos económicos tratando de evadir del fisco lo rescatado.   También hubo problemas con el adecuado abastecimiento de los españoles instalados en la isla Española, las rebeliones y los conflictos fueron generados principalmente por el mal abastecimiento general y la difí­cil vida que llevaban allí­.  Por ello, cobró urgencia el crear un dispositivo mediante el que controlar todo lo que saliese de las Indias y, mediante el mismo control, abastecer a las nuevas tierras con lo más necesario e  imprescindible para lograr el establecimiento y desarrollo de la nueva sociedad castellanoamericana.

El 20 de enero 1503 los Reyes Católicos ordenaron la creación de la Casa de  Contratación en la ciudad de Sevilla. En dichas ordenanzas (que serí­an minuciosamente ampliadas en 1510) se debí­a de “recoger y tener en ella, todo el tiempo necesario, cuantas mercaderí­as, mantenimientos y otros aparejos fuesen menester para proveer todas las cosas necesarias para la contratación de las Indias; para enviar allá todo lo que conviniera; para recibir todas las mercaderí­as e otras cosas que de allí­ se vendiese dello todo lo que hubiese de vender o se enviase a vender e contratar a otras parte donde fuese necesario“.

Como podemos ver en éste breve párrafo de las ordenanzas ya desde el principio no habí­a intención de un espolio sistemático de las riquezas americanas, sino la de organizar un comercio en ambos sentidos entre la Pení­nsula y el Nuevo Mundo, del que ambas partes obtendrí­an beneficios. Evidentemente, de lo que hubiese más abundancia en un lado serí­a exportado al otro.

Dicha institución tendrí­a un importante papel en el desarrollo, promoción y control estatal de todo el comercio entre las Indias, las tierras africanas y Castilla. En el rí­o Guadalquivir se debí­an registrar todas las mercancí­as y pasajeros con rumbo al Nuevo Mundo y también las que llegaban de allí­. La centralización habí­a llegado también al comercio, amén de que los reyes veí­an que los descubrimientos no cesaban y que la magnitud y tamaño de las nuevas tierras parecí­an ilimitados y que en cualquier momento el asunto se les podí­a ir de las manos.

Para la correcta realización de estas complejas tareas se crearon los cargos de Factor, que se encargaba de la organización de expediciones a América: alistamiento, compra de mercaderí­as, aparejo de las naves, etc; un Tesorero, que recibí­a los bienes enviados a Castilla desde las tierras americanas: oro, plata, animales exóticos, plantas, alimentos, etc; y un Contador-Secretario, que se encargaba de la contabilidad general de la institución, ya que todo debí­a de quedar perfectamente registrado.

Estos cargos también disfrutaban de ciertas potestades como la de administrar justicia en pleitos comerciales y navales que en vez de solucionar lo que produjeron fueron más problemas por incompatibilidad con el resto de organismos judiciales. También se fiscalizaba y vigilaba que los marineros que viajasen al Nuevo Mundo fuesen competentes y sus naves lo mejor dispuestas posibles para su misión. Tarea encargada a un Piloto Mayor, cargo que fue ejercido entre otros por Juan de la Cosa y Américo Vespuccio.  Nada se dejaba al azar.

Gracias a esta estructura se aseguró un  adecuado intercambio comercial entre América y Castilla, y un mayor control fiscal de las operaciones, es decir, tratar de obtener el mayor de los beneficios para la Hacienda Real.

Su sede se fijó en un principio en las atarazanas de Sevilla, muy pegadas al rí­o y por ello expuestas a una riada, por lo que al poco fue trasladada al Alcázar Real, algo más resguardado y en un idí­lico lugar junto a la Catedral sevillana. Aquí­ permaneció hasta su traslado a Cádiz, ciudad abierta al mar,  doscientos años más tarde, en 1717.

La ciudad de Sevilla se convierte en la Puerta de América en Europa, a pesar de encontrarse a más de cien kilómetros del océano Atlántico. Gracias a esta distancia su puerto se encontraba fuera del alcance de los ataques piratas y bien defendido de cualquier ataque terrestre. Si bien para los navegantes supuso un problema por lo sinuoso del rí­o y los peligrosos bancos de arena en su desembocadura en Sanlúcar de Barrameda.