Tras una estancia en España de casi quince meses ya tení­an todo preparado para la nueva y última expedición de Cristóbal Colón al Nuevo Mundo. Dicha expedición estaba formada por cuatro carabelas  y ciento cuarenta tripulantes, entre los que se encontraba su hijo Hernando, su hermano Bartolomé y su sobrino Andrea.

Partieron de Cádiz el 9 de mayo de 1502 como siempre rumbo a las Islas Canarias, sin embargo antes tuvieron que realizar una visita disuaroria a la portuguesa ciudad de Arcila, situada en el norte de Marruecos, cerca de Tánger, para socorrer a unos portugueses sitiados por los moros.  Pero cuando llegaron el asedio ya habí­a sido levantado.

Tras una tranquila travesí­a llegaron a la isla de Martinica el 15 de junio donde hicieron aguada, recogieron leña y lavaron sus ropas. Continuaron entre las Pequeñas Antillas costeando el sur de la isla de San Juan. La intención del almirante era la de explorar de nuevo las costas de Paria y continuar hasta Veragua donde pensaba que se encontraba el paso hacia el Mar del Sur pero uno de sus buques comenzó a tener problemas y optó por hacer una parada en Santo Domingo para repararlo o cambiarlo por otro en  mejor estado. Pero los Reyes Católicos, cuando le otorgaron la posibilidad de organizar esta nueva expedición, le dejaron muy claro que bajo ningún concepto podrí­a pisar la isla Española para evitar posibles problemas o que su presencia provocase alborotos. Colón hizo caso omiso a esta orden y envió a uno de sus capitanes a solicitar permiso al gobernador Nicolás de Ovando para entrar en el puerto de Santo Domingo, advirtiéndole también de que se aproximaba una gran tormenta y que necesitaria también el refugio del puerto para su flotilla. Pero el gobernador le negó el permiso por lo que tuvieron que continuar navegando hasta el puerto de Azúa donde se refugiaron de la tempestad.

Continuaron el viaje a Jamaica y Cuba para después poner rumbo a Centroamérica, cuya costa descubrieron el 1 de agosto de 1502 a la altura de la punta de Caxinas (Cabo Honduras). Aquí se produjo el primer contacto entre mayas y españoles; aquellos les dijeron que más al sur habí­a muchas minas de oro, concretamente en la zona de Veragua. Pudieron comprobar que los indí­genas de esta parte estaban más desarrollados que los antillanos y esto era una buena noticia. En este lugar se celebró el 14 de agosto la primera misa católica en Tierra Firme oficiada por el fraile mercedario fray Alejandro.

Recorrieron la costa caribeña de las actuales Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá.  El 24 de febrero de 1503 llegaron al rí­o Belén en donde encontraron ricos yacimientos de oro y fundaron un efí­mero establecimiento: Santa Marí­a de Belén, que tuvo que ser abandonado rápidamente por la hostilidad de los indios y por el dañino clima de la zona. Allí­ tuvieron que abandonar una de sus naves, la carabela Vizcaí­na, por lo deteriorada que se encontraba por la broma y por los daños sufridos durante los temporales.

El 2 de noviembre arribaron a una hermosa bahí­a a la que Colón llamó Portobello en donde perdieron otra de sus naves, por el mismo motivo que la anterior. Continuaron costeando con tan sólo dos carabelas hasta el actual cabo Tiburón y ya allí­ decidieron poner rumbo norte hacia la isla Española de nuevo porque Colón dedujo que habí­an llegado a las tierras que ya habí­an explorado Alonso de Ojeda y Juan de la Cosa. Tras volver a la costa sur de Cuba tomaron rumbo a Jamaica, a donde llegaron el 25 de junio de 1503  con las dos carabelas supervivientes en tan mal estado que las tuvieron que dejar varadas en la costa. En vez de desembarcar a tierra las utilizaron como residencia; aquí­ se sentian mucho más seguros en caso de ataques de los nativos.

La expedición se habí­a quedado sin barcos y abandonada en la isla de Jamaica, pero no se rindieron. Enviaron a solicitar ayuda a Santo Domingo al marinero Diego Méndez que navegó en una canoa mejorada por aguas peligrosísimas llegando a Santo Domingo varias semanas después y salvando de esta manera a los expedicionarios de una muerte segura.

Mientras Méndez volvía con la ayuda permanecieron en Jamaica estuvieron durante más de un año en el que se produjeron rebeliones y sucesos muy graves.

Un interesante vídeo de Canal History sobre este viaje: