El navegante y explorador Cristóbal Colón murió en Valladolid (España) el 20 de mayo de 1506, a los 55 años de edad, a consecuencia de un ataque cardíaco. Según un estudio, publicado en febrero de 2007 por Antonio Rodríguez Cuartero, del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Granada, Colón murió de un ataque al corazón causado por el síndrome de Reiter (también conocido como artritis reactiva). Según sus diarios personales y las notas de sus contemporáneos, los síntomas de esta enfermedad (quemazón al orinar, dolor e hinchazón de las rodillas, y conjuntivitis en los ojos) eran claramente visibles en sus últimos tres años.
A Colón le sorprendió la muerte en la ciudad castellana de Valladolid. En donde trataba de entrevistarse con el rey Fernando el Católico para discutir los resultados de sus últimas exploraciones y negociar sobre sus privilegios reflejados en las capitulaciones de Santa Fe.
Por mucho que digan que Colón murió arruinado y en la más absoluta pobreza no es cierto, Colón murió rico, aunque esa riqueza no era derivada del oro o las especias encontrados en sus viajes, más bien se basaba en los derechos y privilegios acumulados en sus años de exploración y conquista. Pero debido a los problemas que originó en sus gobiernos la corona española le recortó muchos de estos privilegios para evitar que se crease en las Indias un poder incluso mayor que el de la Península. Este recorte e intervención real provocaron los llamados Pleitos Colombinos que inició Cristóbal y continuaron sus hijos y nietos.
Su muerte fue el inicio del último de sus viajes entre España y Las Indias. Primero sus restos fueron enterrados en esta ciudad castellana y luego en el monasterio de La Cartuja en Sevilla (Andalucía – España), por la voluntad de su hijo Diego, que heredó los cargos de su padre y fue virrey, segundo almirante y gobernador de La Isla Española. Luego, en 1542, sus restos fueron trasladados a Santo Domingo, en la parte oriental de dicha isla en el Caribe. En 1795, al entrar los franceses en Santo Domingo sus restos fueron trasladados a La Habana (Cuba). Después de la caída de Cuba en manos norteamericanas tras invadirla en la guerra Hispano-Americana de 1898, sus restos fueron trasladados a la Catedral de Sevilla, donde se colocaron en un elaborado catafalco. Sin embargo, en 1877 fue descubierta bajo el altar de la catedral de Santo Domingo (República Dominicana) una caja de plomo con una inscripción que decía “Don Cristóbal Colón” y contenía fragmentos de hueso y una bala.
Con el fin de comprobar si las reliquias trasladadas a La Habana eran falsas y los restos de Colón quedaron enterrados en la catedral de Santo Domingo, se tomaron muestras de ADN en junio de 2003. Los resultados no fueron concluyentes. Las observaciones iniciales sugirieron que los huesos no parecen pertenecer a alguien con el físico o la edad asociados a Colón. La extracción de ADN resultó difícil y sólo unos pocos fragmentos limitados de ADN mitocondrial pudieron ser aislados. Sin embargo, estos fragmentos parecen coincidir con el ADN del hermano de Colón, lo que apoya la idea de que los dos tenían la misma madre y que el cuerpo que yace en Santo Domingo, por tanto, podría ser de Colón. Las autoridades de Santo Domingo no han permitido que los restos se exhumen, por lo que se desconoce si alguno de esos restos podrían pertenecer al cuerpo de Colón. Dichos restos se encuentran en un urna en un precioso mausoleo de mármol blanco llamado el “Faro de Colón” de Santo Domingo, un monumento conmemorativo del Quinto Aniversario del Descubrimiento de América construido en 1992.