El 29 de octubre de 1508 el rey Fernando firmaba la Real Provisión por la que nombraba a Diego Colón nuevo gobernador de las Indias, islas y Tierra Firme. Y por ello el cese del gobernador Nicolás de Ovando.

Cuando llegó Ovando en 1502 a la Española habí­a en ella 360 españoles, 4 pequeñas villas y una isla en plena ebullición de rebeliones y disturbios. Cuando se marchó, en tan sólo 7 años,  dejó 15 villas y 3000 españoles, Santo Domingo tení­a casas de piedra, tiendas, tabernas, hospital, calles empedradas y fortaleza. Habí­a medios de transporte y un camino de herradura que recorrí­a la isla desde Santo Domingo hasta Santiago de los Caballeros, que también se habí­a desarrollado ampliamente junto a la Concepción. Habí­a introducido nuevos cultivos, una creciente ganaderí­a, cuatro fundiciones anuales y se habí­a logrado el autoabastecimiento de la población, así­ como el inicio de la creación de una sociedad diferenciada de la original española, con sus propios rasgos, costumbres y estatus. El único aspecto negativo: la caí­da demográfica nativa provocada por el brutal cambio de forma de vida que experimentaron y las enfermedades derivadas del contacto con el europeo.

El nuevo gobernador, Diego Colón, hijo mayor del almirante Cristóbal Colón, siempre estuvo relacionado con la Corte. Ya desde joven fue paje del prí­ncipe don Juan y contino de la Casa Real al servicio de la reina Isabel. Su padre muy hábilmente le infiltró en estos ambientes que serí­a donde mejor podrí­a defender los derechos de los Colón, sus privilegios y los beneficios derivados de sus expediciones y viajes.

Casó con la aristócrata Marí­a de Toledo,  hija de Fernández Álvarez de Toledo, comendador mayor de León y hermano del duque de Alba, por lo que contó con gran apoyo de estos cortesanos ante el rey Fernando.  Sus maniobras a los más altos niveles dieron su fruto y a la muerte de Cristóbal Colón fue nombrado almirante y gobernador de las Indias, pero no virrey, y además hay que tener en cuenta que fue nombrado gobernador por la gracia del rey y no por ser poseedor de derechos hereditarios de su padre.

El rey Fernando no se fiaba mucho de sus aptitudes polí­ticas, pero tení­a que satisfacer las peticiones de su corte. Por ello y para tenerlo bajo control le impuso como tesorero a una persona de su confianza y de la del obispo Fonseca, Miguel de Pasamonte, y como contador a González Dávila, con los que tení­a que consultar y tomar las decisiones más importantes relacionadas con el gobierno de la isla. Además, el rey Fernando le detalló muy concienzudamente cuáles serí­an sus tareas y ámbitos de actuación limitándole su capacidad de gobernar.  Como era de esperar, a lo largo del tiempo se sucedieron numerosos roces que terminaron generando dos partidos enfrentados en la Española, los reales, partidarios del rey Fernando y los hidalgos, partidarios de Colón.

Por todo esto Diego Colón pleiteó contra la Corona hasta obtener los derechos obtenidos por la herencia de su padre, son los famosos Pleitos Colombinos. El 5 de mayo de 1511 el Consejo Real dictó sentencia reconociéndole como virrey pero con jurisdicción tan sólo en los territorios descubiertos por Cristóbal Colón, el gobierno de estos territorios volví­a a ser hereditario, administrarí­a la justicia, si bien muy reducida ante el establecimiento de la Audiencia en Santo Domingo en 1511, obtendrí­a el quinto del oro extraí­do y el diezmo de los beneficios económicos. A pesar de estos reconocimientos continuó pleiteando a la corona hasta 1520 en que la sentencia de la Coruña ratificó la de 1511. Aún así­, familiares suyos continuaron a la gresca por los derechos ganados por Cristóbal Colón, que eran inmensos, inaceptables para cualquier reino o gobierno.

Diego Colón trató de instaurar un régimen señorial en el que él elegí­a a los concejales de los cabildos y así imponer su poder pero no lo consiguió en los dos centros urbanos y económicos más importantes: Santiago y Santo Domingo. Intentó crear una corte al más puro estilo europeo para rivalizar con la castellana. Sus intenciones eran evidentes: crear un nuevo estado en el Nuevo Mundo y, en cualquier momento, romper amarras y continuar por sí­ solo, con sus amigos y su corte de nobles.

Otro problema que le surgió a Diego Colón en su gobernación fue la llegada de los primeros dominicos en 1510. Estos religiosos nada más ver la forma en que se explotaba a los nativos protestaron y levantaron gran polémica con sus discursos, protestas y cartas denunciantes a los reyes.

El padre Córdoba, fray Antón Montesinos y Bartolomé de las Casas fueron los dominicos en realizar las primeras denuncias. Conocida e impactante fue la misa del domingo cuarto de adviento en Santo Domingo, en la que Montesinos escandalizó a todos los presentes al amenazarles con la condenación eterna si se mantení­an en esas funestas prácticas maltratadoras. Don Diego y sus colaboradores denunciaron estas palabras ante el Rey y éste resolvió crear una junta de religiosos en el que se analizase desde el punto de vista práctico la encomienda y el repartimiento. Producto de esta junta fueron las Leyes de Burgos de 1512 en las que se regulaban los deberes de los encomenderos en relación a su trato con los nativos que tení­an bajo su responsabilidad.

Por otro lado, reinstauró los repartimentos de tierras con indios,  amplió el dominio español  enviando a Diego Velázquez a Cuba y a Juan de Esquivel a Jamaica, mantuvo la polí­tica de construcción de su predecesor creando numerosos centros urbanos e impulsó la introducción de la industria azucarera principalmente por la caí­da del negocio aurí­fero.

Gobernó hasta 1515 en que el rey Fernando le obligó a volver a España para aclarar asuntos de sus pleitos. Estancia que se mantuvo hasta 1520 en que volvió a la Española gobernándola hasta 1523 cuando el rey Carlos I le suspendió su cargo e hizo volver a España, en donde murió en 1526 en Toledo.