Tras el encuentro entre Ojeda y Nicuesa en Turbaco y la batalla con los indígenas éste partió hacia su gobernación de Veragua a buscar un buen puerto donde crear su primer asentamiento.
Recorrió el litoral panameño pasando por el cabo de Tiburón y la punta de Carreto pero la innacesibilidad de la selva no les permitía encontrar un lugar donde poblar. Una terrible tormenta lo lanzó hacia el norte, separándole del resto de la expedición comandada por Lope de Olano, por lo que puso rumbo de nuevo hacia el sur para buscar a sus compañeros. Llegaron a un río que les pareció seguro y caudaloso y entraron en su ensenada para explorarla. Pero al rato se llevaron una desagradable sorpresa. El generoso caudal era provocado por las últimas lluvias y súbitamente el nivel del agua empezó a descender por lo que la carabela encayó y se rompió en dos pedazos. Consiguieron salvar la lancha y poco más.
Una vez el mar se calmó tras la terrible tempestad unos cuantos salieron en la lancha salvada en busca de sus compañeros de expedición. Viendo la fuerza de la tormenta eran bastante pesimistas con respecto a la superviviencia del resto de la expedición. Muy probablemente habrían perecido en la tormenta que les había separado. Tras varios días de navegación infructuosa recalaron en un pequeño islote en donde decidieron tomarse un descanso. Pero una noche, al despertar, se dieron cuenta de que cuatro de los marineros y la lancha habían desaparecido. Les habían dejado tirados en un islote apartado sin posibilidad de salir.
Pasó mucho tiempo en el que sufrieron hambre y sed en aquellas hinóspitas tierras hasta que un día vieron un pequeño velero que se acercaba y resultaron ser los cuatro marineros que se habían marchado con la lancha. Según les dijeron encontraron al resto de la expedición en la desembocadura del río Belén, con la nave carcomida por la broma y destrozada por las tormentas. Por este motivo Lope de Olano no había salido en su búsqueda y además prácticamente dieron por perdida la carabela de Nicuesa por las tempestades y tormentas que se sucedieron.
Las excusas de Olano no le sirvieron a Nicuesa que según llegó a Belén ordenó su detención por traición y le condenó a muerte pero finalmente revocó dicha pena dejando que fuese juzgado en España.
El lugar donde se encontraban era terrible, no había alimentos y los nativos los acechaban, cada vez que enviaban alguna expedición al interior en busca de alimentos eran atacados. Nicuesa decidió buscar un lugar más propicio y marchó hacia la bahía de Portobello en donde un comité de bienvenida indígena les recibió con flechas y lanzas por lo que tuvieron que huir rápidamente de esta hermosa bahía. Continuaron costeando el litoral hasta llegar al puerto de Bastimentos en donde encontraron un práctico puerto protegido por monte y montañas. Era el sitio ideal y Nicuesa fundó allí la población de Nombre de Dios. La primera fundada por los españoles en Tierra Firme que haya llegado hasta nuestros días.
Tras varias semanas de trabajos en el nuevo poblado llegó Rodrigo de Colmenares, viejo amigo de Nicuesa, con numerosas provisiones y pertrechos y también noticias frescas de las desgracias de Ojeda y la fundación por Enciso y Balboa de Santa María de la Antigua del Darién. En dicha población algunos colonos no estaban contentos con el gobernador Enciso y buscaron algún resquicio legal para derrocarlo. Investigaron y encontraron la fórmula, pero ésta les obligaba a entregar la gobernación a Nicuesa. En su estratagema argumentaron que la Antigua del Darién estaba en territorio perteneciente a la gobernación de Nicuesa y por ello las decisiones de Ojeda no tenían validez, incluido el cargo de Alcalde Mayor de Enciso y sus órdenes.
Por ello fueron enviados dos colonos, Diego de Albitres y Diego del Corral, a negociar con Nicuesa la entrega de la población. Se entrevistaron con el gobernador y le comentaron las injusticias y desórdenes que Enciso estaba provocando a lo que Nicuesa reaccionó prometiendo un reordenamiento total y una nueva reorganización de los repartimientos y encomiendas que se habían realizado ya. Evidentemente estas manifestaciones alarmaron a los colonos porque les perjudicaba claramente. Viendo que se habían equivocado volvieron rápidamente al poblado para alarmar a sus vecinos y evitar que Nicuesa pudiese desembarcar e imponer sus ideas.
Llegado Nicuesa al puerto de Santa María de la Antigua del Darién los colonos provocaron un gran tumulto evitando que el gobernador pudiese desembarcar ni tan siquiera para reponer abastecimientos. Al final consiguió hacerlo pero por la fuerza y fuera de la población. Fue atacado por los colonos y tuvo que huir sin posibilidad de reparar su maltrecho barco y cargar provisiones para el viaje de vuelta a Nombre de Dios. Esta sería la última vez que se vio con vida a Diego de Nicuesa, su rastro desapareció en el mar y nada más se supo de él.