La flota de diecisiete naves partió de la bahí­a de Cádiz en el amanecer del 25 de septiembre de 1493 tomando rumbo a las Islas Canarias. Allí tení­an previsto hacer una parada para reponer agua, alimentos y recoger algunos animales. El 2 de octubre llegaron a Gran Canaria y el 5 a la Gomera.

Dos dí­as después, es decir, el 7 de octubre partieron a buscar la ruta que les llevaría a las Indias. Cristóbal Colón distribuyó entre los capitanes de las naves un pliego cerrado con el itinerario que sólo deberí­a de ser abierto en caso de que alguna tempestad o catástrofe los separase del grueso de la expedición. El almirante guardaba celosamente sus secretos con el objetivo de que no le surgiese competencia en su proyecto. Querí­a para sí­ todo el monopolio marítimo y comercial, pero al final, pasados unos años esto fue imposible de mantener.

Tras una tranquila travesí­a, sólo alterada por alguna tempestad que no pasó a mayores, el 2 de noviembre de 1493 divisaron tierra, concretamente la isla Dominica, en el extremo oriental de las Pequeñas Antillas.  Esta vez no pararon a tomar posesión de la nueva tierra descubierta ya que no encontraron ningún lugar adecuado para fondear, sino que continuaron navegando entre estas pequeñas islas, descubriéndose al poco la isla Marigalante, que tomó el nombre de la nao capitana de la expedición, en donde sí­ desembarcaron para tomar posesión de ella en nombre de los Reyes Católicos.

Siguieron navegando rumbo norte encontrándose con otra gran isla, a la que llamaron Santa Marí­a de Guadalupe. Fondearon y desembarcaron buscando el contacto de los lugareños, pero estos en su gran mayorí­a huyeron hacia la montaña dejando todas sus posesiones y viviendas a merced de los visitantes. Colón, al igual que en el primer viaje, ordenó a toda su tripulación que no se robase ni rompiese nada para no crear mala imagen de los cristianos y que los indí­genas confiasen en ellos. En las chabolas encontraron gran variedad de frutas, hierbas y plantas, así­ como distintas aves y objetos domésticos  como camas de redes de algodón, arcos, flechas e incluso una olla que parecí­a de hierro, cuyo origen no acertaron a adivinar ya que en principio en las tierras hasta ahora exploradas no conocí­an el metal.

Tan sólo consiguieron charlar con algunos jóvenes que habí­an quedado en el poblado que resultaron ser esclavos de los caribes, indí­genas caní­bales que habí­an ocupado aquellas islas y atacaban habitualmente el resto de islas caribeñas. Les comentaron a los españoles que ellos no eran de allí­ sino de Boriquén, actual Puerto Rico, y que querí­an irse con ellos ya que cuando se marchasen los caribes volverí­an y probablemente, tras sacrificarlos, entrarí­an a formar parte del menú.

El 10 de noviembre, tras un problema con una pequeña expedición capitaneada por el capitán Márquez que se perdió por la isla, retomaron el camino descubridor buscando la isla Española y encontrándose con más islas a las que fueron poniendo nombre: isla de Montserrat, Santa Marí­a la Redonda, Santa Marí­a de la Antigua, San Martí­n, Santa Úrsula y las Once Mil Ví­rgenes, actuales Islas Ví­rgenes, y San Juan Bautista, actual Puerto Rico.

El 22 de noviembre llegaron a las costas del norte de la Española, concretamente a la pení­nsula de Samaná, donde desembarcó uno de los indios, originario de esta región, que habí­an llevado a Castilla y que habiéndose convertido cristiano regresaba para pregonar su nueva religión.