En el Perú, justo antes de la llegada de los españoles, mandaban los incas, pueblo belicoso y militarista que desde mediados del siglo XV se había extendido vertiginosamente por toda el área fundando un auténtico imperio, o Tahuantinsuyo, que abarcaba desde las actuales Colombia hasta Chile, siendo por ello el más extenso que jamás existió en la América prehispánica. A la cabeza estaba el emperador inca que disponía del poder absoluto sobre todo lo que se encontraba dentro de los límites de su imperio. La capital se encontraba en Cuzco.

Tras la muerte del inca Huayna Cápac en 1525 dos de sus hijos se consideraron legítimos herederos de su imperio: Huáscar y Atahualpa. El primero se asoció con la nobleza de Cuzco y el segundo con la de Quito. La guerra civil estalló y tras 3 años de durísimas batallas Huáscar fue hecho prisionero y ejecutado por orden de su hermano Atahualpa, quedándose con todo el poder incaico hasta que poco después lo perdió en la ciudad de Cajamarca donde fue hecho prisionero por las huestes españolas de Francisco Pizarro durante la conquista del Perú.

Los primeros indicios de la existencia del Perú fueron a través del conquistador Núñez de Balboa que oyó hablar a caciques nativos de Comogre sobre esos ricos territorios situados muy al sur y que solo eran accesibles a través de un gran mar aún no encontrado aún: el Mar del Sur y que él mismo descubriría poco después, en 1513. Balboa quiso organizar expediciones hacia esos mágicos y aún no conocidos territorios pero su muerte dio al traste con sus planes.

Fue el capitán Francisco Pizarro quien poco después también oyó hablar a varios caciques de riquísimas tierras que se encontraban en dirección sur, pero en aquellos momentos era prácticamente imposible organizar expediciones en esa dirección por no contar con una base logística adecuada en la orilla pacífica. No fue hasta que  la capital de Castilla del Oro fue trasladada desde Santa María de la Antigua del Darién a la nueva ciudad de Panamá, construída a orillas del nuevo océano descubierto, y que gracias a su estratégico emplazamiento proporcionó la base necesaria para la organización de expediciones a esas nuevas regiones.

En 1522 fue Pascual de Andagoya el primero en intentar llegar hasta esas ricas tierras. Navegó hasta la provincia de Chochama en donde entabló contacto con la tribu de los Cueva, indígenas que se quejaron al conquistador español de que unos indios de la provincia del Birú o Pirú realizaban duras incursiones contra ellos y les mataban la gente y les robaban todo lo que tenían. Andagoya les ofreció su ayuda y les conminó a que le llevasen hasta estos indios que les atacaban. Los cuevanos aceptaron y remontando el río de San Juan dieron con esos indígenas enemigos y los vencieron. Allí le hablaron del gran imperio inca, el Tahuantinsuyo, y le comentaron el poderío y riquezas que atesoraba. Andagoya, pocos días después, cayó enfermo  y tuvo que regresar a Panamá en donde hizo relación de todos estos hechos y extendió la leyenda de una gran civilización que no hizo sino aumentar los deseos de llegar hasta allí de más aventureros.

El siguiente en intentarlo sería el capitán Francisco Pizarro junto a Diego de Almagro. Pizarro, hombre de confianza del gobernador Pedrarias Dávila, gobernador de Castilla del Oro, había llegado a América en 1502 junto a Nicolás de Ovando. Participó en los hechos más relevantes de la conquista de las islas antillanas y de Panamá. Fue capitán con Alonso de Ojeda y Martín Fernández de Enciso en el Darién siendo fundador de Santa María de la Antigua del Darién. Participó también junto a Vasco Núñez de Balboa en las luchas contra los indígenas panameños y en el descubrimiento del Mar del Sur. Fundó la ciudad de Panamá y fue nombrado alcalde de la misma. Cuando llegaron las primeras noticias a sus oídos de un gran reino al sur de Panamá ya era un hombre rico y se lanzó a aumentar esas riquezas.