Hasta el año 1511, 19 años después de la llegada de Cristóbal Colón a las Indias, la isla de Cuba no habí­a atraí­do demasiado la atención a los españoles. Administrativa y económicamente todo se centró en la isla Española, y las últimas expediciones de conquista se dirigieron hacia la Tierra Firme.

En 1508 fue enviado Sebastián de Ocampo para confirmar lo que más o menos ya se sabí­a: que Cuba era una isla y no una pení­nsula como creí­a o querí­a hacer creer a todo el mundo Cristóbal Colón.

En 1511 el nuevo Segundo Almirante y Segundo Virrey de las Indias, Don Diego Colón, se lanzó a incorporar dicha isla a sus dominios americanos y a poblarla, y para ello contó con Diego Velázquez de Cuéllar. Este militar segoviano habí­a llegado a la Española en el segundo viaje de Colón. Aquí­ forjó importantes contactos con los hermanos Colón y los sucesivos gobernadores Frey Nicolás de Ovando y Don Francisco de Bobadilla, ocupando un importante lugar en la sociedad de Santo Domingo. Fundó las poblaciones de Salvatierra de la Sábana, Verapaz, San Juan de Xaragua, Villanueva de Jáquimo, Sábana de Armilla y Aznar. Fue nombrado capitán general por Bartolomé Colón y teniente por Ovando. Era un hombre de importante carisma y poder.

La expedición conquistadora de Velázquez partió en agosto de 1511 de Salvatierra de Sabana, localidad situada en el sur de la isla Española,  y constaba de 4 naves y 300 hombres. Por la cercaní­a de la isla no tardaron mucho en llegar al oriente cubano, concretamente al puerto de Palmas, cerca de la actual Guantánamo. Sin más tiempo que perder Velázquez fundó en agosto de 1511 la primera villa en Cuba, Nuestra Señora de la Asunción de Baracoa, a la que hizo capital y sede del primer obispado cubano.

No hubo gran resistencia indí­gena, ya Cristóbal Colón habí­a visto que en general los cubanos eran gente pací­fica y amable. Extremos corroborados por otras expediciones que tuvieron la oportunidad de pasear por la isla, como la de Sebastián de Ocampo y Alonso de Ojeda. El único problema y resistencia fue la organizada por el cacique taí­no Hatuey, que habí­a huí­do de la isla Española y llegado a la zona unos años antes y que ya advirtió a los habitantes de la posibilidad de que también llegasen allí­ esos extranjeros. Hubo varias escaramuzas, sobre todo de acoso de los indí­genas a los españoles, y finalmente el lí­der fue capturado y quemado en la hoguera, con lo que la resistencia terminó. Por lo menos de momento.

Continuaron explorando y fundando poblaciones. Velázquez envió al capitán Pánfilo de Narváez, recién llegado de Jamaica junto a 30 flecheros,  a la conquista de la región de Bayamo y de allí­ en dirección a Camagüey, después a Matanzas, población más importante en aquel momento de la provincia de La Habana. Quedando prácticamente pacificada toda la isla por la buena disposición de los caciques a colaborar con los recién llegados. Tan sólo hubo un caso en el poblado de Caonao donde según cuentan los cronistas se produjo sin aparente motivo una brutal matanza de indí­genas, según dicen éstos no realizaron ninguna acción que pudiese parecer agresiva o amenazante. Llama la atención que los mismos que se supone que realizaron aquella matanza luego estuvieran de maravilla con otros nativos.

Tras todos estos avances Diego de Velázquez se reunió en la Jagua (actual Cienfuegos) con Narváez y sus hombres. Viendo que todo estaba tranquilo procedieron a la creación de nuevos establecimientos en puntos estratégicos. Cerca de este lugar crearon el pueblo de Trinidad, en donde repartieron indios entre personas que posteriormente tendrí­an un importante peso como Juan de Grijalva, Pedro de Alvarado y Bartolomé de las Casas para que desarrollasen económicamente la zona. Cerca de Trinidad fundaron Sancti Spiritus en donde quedaron como encomenderos Francisco Hernández de Córdoba, Juan Velázquez de Elón, Alonso Hernández Portocarrero y  Gonzálo de Sandóval entre otros. También fundaron San Salvador de Bayamo y Santiago de Cuba en el oriente cubano y en la costa norte Puerto Prí­ncipe (actual Camagüey). Posteriormente fundaron San Cristóbal de La Habana, primero en la costa sur para luego trasladarla a su actual emplazamiento en el puerto de Carenas en la costa norte.

Pronto comenzaron a recoger oro, del cuál se habí­an encontrado interesantes minas en diversas zonas de la isla, a criar ganado traí­do de la Española y a plantar huertas, al igual que a construir buques para el comercio con el resto de poblaciones españolas. Las islas antillanas ya estaban todas colonizadas.