Tras la muerte de Fernando el Católico en 1516 subió al poder en calidad de Regente el franciscano Francisco Ximénez de Cisneros, cardenal arzobispo de Toledo. Dicho franciscano estaba muy informado de todo lo que ocurrí­a  en el Nuevo Mundo. Habí­a accedido a la lectura de un informe entregado en Sevilla en 1515 por los dominicos Montesinos y Bartolomé de las Casas, en el que se detallaban los abusos cometidos por los encomenderos sobre la  población nativa, la cual estaba reduciéndose a pasos agigantados, si bien dicha caí­da no puede atribuirse completamente a esos maltratos, sino más bien a las enfermedades y el drástico cambio de forma de vida que les fue impuesto por la nueva sociedad que se estaba formando.

A la vista de esos informes, Cisneros decidió realizar una profunda reforma en la manera de gestionar las Indias, empezando por la creación de un nuevo sistema polí­tico y económico en la isla. El 17 de septiembre de 1516 nombró a tres padres jerónimos como gobernadores de la Española: Luí­s de Figueroa; Bernardino Manzanedo e Idelfonso de Santo Domingo, escogiendo a Alonso Suazo como Juez de residencia de la Isla.

Se pueden destacar como medidas inmediatas más importantes:
– Destitución de Juan Rodrí­guez de Fonseca como ministro para los asuntos de Indias y de Lope de Conchillos como secretario de Indias. La vieja guardí­a cayó.
– Creación de una comisión para un profundo estudio de la situación de las Indias desde todos los aspectos formada entre otros por eminentes personalidades hispanas. Las conclusiones de esta comisión fueron bien claras: la cristianización de los indios habí­a sido un fracaso y su sistema de explotación también. Igualmente se lamentaban de la corrupción existente tanto de la población como de los funcionarios españoles, puestos ahí­ por el virrey Diego Colón.

El plan de reforma fue elaborado por el doctor Palacios Rubios y Bartolomé de las Casas y entregado a los tres jerónimos el 18 de septiembre de 1516.  Dicho plan no es más que un conjunto de recomendaciones de como organizar la sociedad conjunta hispano-india y de mejorar el trato a los indios tanto en el ámbito de su consideración como personas libres como en su explotación laboral  y económica. Dichas recomendaciones abarcaban multitud de temas, desde la obligatoria cristianización de los indios hasta que el trabajo que realizasen debí­a de ser moderado, o que los indios tení­an derecho a tres horas de comida y descanso entre el turno de mañana y de tarde y que no se les podí­a cargar en exceso, o que las indias embarazadas no deberí­an trabajar por cuenta ajena, etc.

Dicho plan no era un mandato, es decir, no tení­a carácter vinculante para los nuevos gobernadores de las Indias, eran tan solo una guí­a de lo que debí­an hacer y promover, pudiendo contradecirles o anularlas si lo consideraban necesario para el buen trato y el desarrollo óptimo de los indios, a los que daban mucha más importancia que a los españoles allí­ residentes, ya que ellos eran los culpables de todos los problemas existentes.

Los jerónimos partieron de Sanlúcar de Barrameda el 11 de noviembre de 1516, llegando a Santo Domingo el 20 de diciembre.

Una vez en las Indias estudiaron cómo estaba la situación y tomaron las primeras medidas. Lo primero fue abordar el régimen sociolaboral de los nativos y para ello ordenaron que los capataces de las minas de oro de la Española no trabajasen a comisión, sino con un sueldo, de esta manera se evitaba su explotación. Tras esto para conocer la situación real de la isla prepararon un documento en el que realizarí­an siete preguntas relacionadas con dicha situación a diversas personas ya residentes allí­, es el conocido como Interrogatorio jeronimiano. Gracias a él podrí­an conocer de primera mano, a través de varios protagonistas escogidos a tal efecto, la situación real y tomar medidas adecuadas para solucionar el problema del maltrato de los indios, su socialización y cristianización. Pero las cosas no fueron nada fáciles, los encomenderos a pesar de parecer que estaban dispuestos a colaborar no hací­an más que poner trabas y los dominicos, con Las Casas al frente, utilizaban un tono especialmente belicoso en su defensa de los derechos de los indios lo que generaba mucha tensión y enfrentamientos.

A finales de 1517 murió Cisneros, por lo que los jerónimos se quedaron sin apoyos en la corona española. Carlos I, el nuevo rey español, estaba más preocupado por otros asuntos y dejó mano  libre a los jerónimos para actuar. Iniciaron la fundación de pueblos de indios con el objetivo de que pudiesen subsistir con sus propios medios. A principios del año 1519 habí­an llegado a crear 30 pueblos indios autosuficientes y con excedentes agrí­colas con los que podí­an comerciar con sus vecinos. Por otro lado, los jerónimos intentaron promocionar la introducción de esclavos negros para aliviar la carga de trabajo de los nativos, algo que ya habí­a apoyado y fomentado Bartolomé de las Casas en 1515 pero que fue suspendido por Cisneros en 1516, sin embargo, el nuevo rey no puso pegas al tráfico de esclavos y lo permitió desde 1518 otorgándole la exclusividad del tráfico al flamenco Lorenzo de Gorrevod que en los siguientes años introdujo del orden de 5000 esclavos negros.

En el entorno de los españoles residentes en la Española la llegada de los jerónimos supuso una alegrí­a ya que también ellos querí­an cambios que mejorase la situación y además, habí­an llegado rumores de que los nuevos gobernadores tení­an la orden de eliminar las encomiendas, objetivo de los dominicos, que eran los principales enemigos de este sistema de explotación, incluso hubo un conato de rebelión en la fortaleza de Santo Domingo a cargo de su alcaide, Gabriel de Tapia, que tuvo que ser detenido y castigado. Los jerónimos tranquilizaron a los españoles prometiéndoles que no era su intención eliminar las encomiendas, simplemente querí­an reformarlas para que los indios fueran tratados más justamente.

Con respecto a los españoles las primeras medidas que adoptaron fue la de que se reanudasen los trabajos en las encomiendas, ya que por la incertidumbre generada por los dominicos se habí­a decidido suspender todos los trabajos. También decidieron quitar las encomiendas y los repartimientos de indios a los españoles que no residiesen en la isla, lo cual fue muy aplaudido por los residentes legales. Entre los expropiados habí­a nombres como Juan Rodrí­guez de Fonseca, Hernando Colón y Lope de Conchillos. Dichos indios fueron enviados a Cuba y Jamaica en encomiendas de matrimonios españoles.

Los jerónimos era una orden contemplativa y agrí­cola, por lo que también se propusieron la promoción y el desarrollo de la agricultura en las Indias, para ello pregonaron por Andalucí­a la concesión de viajes y tierras a agricultores españoles que quisiesen pasar a los nuevos territorios junto a sus familias. Centraron su acción en promover el cultivo de trigo, uva, caña de azúcar, algodón, etc.

Finalmente el 9 de diciembre de 1518 el rey Carlos I ordenó su relevo quedando su obra  a medias, no solo por las diversas corrientes divergentes que les presionaron sino por su propia indefinición en muchos temas de urgente solución y a los que no supieron poner remedio, al fin y al cabo no era más que unos religiosos, no eran polí­ticos.