Colón antes de partir en su viaje de búsqueda de la tierra firme dejó órdenes a su hermano Diego y al capitán aragonés Pedro Margarit de lo que se debía de hacer mientras él estuviese fuera.
Al capitán le ordenó desfilar por La Española provocando el máximo de jaleo posible para atraer la atención de los indígenas y asombrarlos mostrando el moderno armamento europeo, los caballos y su supuesta naturaleza sobrehumana. Una vez atraídos se les debería de dar un trato amistoso y generoso para demostrar su benevolencia y así tenerlos como aliados y no como enemigos. Esta técnica fue la que siguió Colón en todas sus visitas por el Caribe y le funcionó bien, excepto en algún caso aislado.
El otro objetivo, aparte de impresionar a los nativos, era explorar el resto de la preciosa isla en busca de sus riquezas naturales, hacer un reconocimiento general y obtener datos fiables para su colonización.
Margarit salió para realizar el proyectado desfile militar y dejó a Alonso de Ojeda al mando del fuerte de Santo Tomás. En vez de obedecer las órdenes del Almirante decidió por cuenta propia ir a las ricas llanuras de la Vega Real y visitar las villas indias desperdigadas por la misma. Los indígenas les trataron generosamente como era costumbre en ellos, pero al ver que los expedicionarios no se marchaban sino que cada vez les pedían más y además se mostraban excesivamente libertinos con sus mujeres comenzaron a preocuparse y a molestarse con su presencia.
Estos hechos llegaron a La Isabela y Diego Colón escribió a Margarit advirtiéndole sobre su comportamiento y ordenándole que siguiese el plan original. La respuesta fue contundente: se consideraba independiente en su mando; y su cargo, procedencia nobiliaria y posición de favorito del Rey legitimaban sus decisiones y actos. Era una rebelión de la nobleza contra el poder de los Colón. Ya anteriormente había habido un intento de rebelión protagonizado por Bernal Díaz de Pisa pero fue sofocada rápidamente.
El problema se amplió cuando los caballeros, hidalgos y aventureros residentes en la Isabela apoyaron a Margarit en su decisión. Estos consideraban a los Colón unos extranjeros mentirosos y mercenarios que labraban su fortuna a costa de su duro trabajo cuando a ellos se les había hablado de magníficas riquezas y buena vida. También recibió el apoyo del Padre Boil, cabeza de la comunidad religiosa y vicario apostólico del Nuevo Mundo. La nobleza y el clero dejaban oir su voz por primera vez en América.
Querían volver a España y revelar al rey lo que realmente estaba ocurriendo en La Española y descubrir a todo el mundo las mentiras y los tejemanejes de los Colón. Finalmente se apoderaron de algunos buques del puerto de La Isabela y marcharon de vuelta a Castilla antes de que regresase Colón.
Primera consecuencia: Las tropas castellanas estando Colón de viaje y el capitán Pedro Margarit huido se convirtieron en un ejército sin cabeza que hizo lo que le vino en gana. Provocaron el justificado enojo de los indígenas que hartos de estos excesos y viendo a los españoles divididos en pequeños e indefensos grupos tomaron cumplida venganza de las afrentas y fueron aniquilándolos poco a poco.
El cacique Caonabo, autor de la masacre de los españoles del Fuerte de Navidad, planeó limpiar la isla de extranjeros sitiando el fuerte de Santo Tomás, pero allí se encontró con un escollo con el que no contaba: el capitán Alonso de Ojeda.