Ponce de León tras conquistar también la isla de San Juan se lanzó a la búsqueda de la fuente de la eterna juventud. Los nativos le dijeron que al norte de Cuba lo encontraría y para allá fue.
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Tras la conquista de Cuba su gobernador, Diego Velázquez, envió varias expediciones de exploración en busca de posibles nuevas riquezas en las zonas cercanas a la isla y también de captura de indios para la mano de obra que había que cubrir en las siete villas recién fundadas en Cuba. No tardaría en obtener resultados.
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La siguiente isla en ser colonizada por los españoles fue Borinquén o San Juan Bautista, que fue como llamó Colón al avistarla en 1493. Juan Ponce de León fue el encargado de crear el primer asentamiento español con intención de establecerse allí y de prosperar económicamente. En principio los nativos les acogieron bien. Luego no.